人源重链抗体库可以分为两类：一类是体外抗体库，一类是人源重链抗体的转基因动物。

　　1989年发表在《Nature》上的文章中，Greg Winter就提出了人源重链抗体（“single domain antibodies”）的概念[19]。如今，围绕人源重链抗体库的研究也具有了一定的规模。

　　美国国立癌症研究所（NCI）何苗壮教授实验室的诸多研究，都是基于人源重链抗体库[20,21]。这个库的构建方法发表于2008年[22]，据文章所述，研究人员利用天然的人源Fab库通过噬菌体展示技术筛选结合HIV-1表面gp140蛋白的抗体时，发现得到其中的一个binder其轻链DNA序列的起始区域有一个TGA终止密码子。也就是说，这个binder是一个只有重链的抗体。然而，这个抗体能够很好地折叠，具有很好的溶解性且在溶液中为单体，并且可以用原核表达系统大量表达。随后，他们以该抗体为模板，将另外的抗体库中的CDR2和CDR3区域移植到该抗体中，并将CDR1区域的可能与溶剂接触的氨基酸随机突变为A，D，S或Y 这4种氨基酸（以提高抗体的亲水性），得到一个“半天然”的重链抗体库。

　　另外，也有实验室以人源重链抗体为模板，构建半合成的抗体库，比如多伦多大学Sachdev S. Sidhu教授的实验室。

　　有体外的人源重链抗体库技术，自然就有利用免疫动物进行人源重链抗体开发的技术，典型的就是和铂医药（Harbour BioMed）的HCAb技术平台（通过收购荷兰的Harbour Antibodies BV公司得到）。

   基于该平台，人们可以筛选靶向特定抗原的人源重链抗体，并且可以利用筛选得到的重链抗体开发多种不同结构的抗体药物：

　　结语

　　重链抗体，由于其分子量小而具有成药性方面的诸多优势，又由于表达简便而具有生产方面的优势，因此是一种具有吸引力的抗体类型。同时，基于重链抗体结构而设计的融合蛋白药物的开发也取得了进展。

　　另外，经过这些年的发展，基于重链抗体的技术开发已经层出不穷，包括重链抗体的细胞内筛选、向细胞内递送重链抗体基因的治疗方法的开发、以重链抗体为“弹头”的纳米粒给药系统的开发、重链抗体与双特异性抗体技术的联用等等，这一领域正在吸纳人们几乎无穷无尽的想象力。

　　但不管如何发展，如何发挥想象力，临床应用是这一领域的最终落脚点，也是我们医药行业永远不变的终极目标。希望我们每位同志，都能兼具一个永恒的信念和一份灵活的思维，将我们的行业不断向前推进。

　　参考文献

　　Sequence and structure of VH domain from naturally occurring camel heavy chain immunoglobulins lacking light chains.

　　Nanobodies : Natural Single-Domain Antibodies

　　Structure of the Nanobody-Stabilized Active State of the Kappa Opioid Receptor.

　　Single-molecule imaging reveals receptor-G protein interactions at cell surface hot spots.

　　Camel single-domain antibody inhibits enzyme by mimicking carbohydrate substrate.

　　Antibodies targeting G protein-coupled receptors : Recent advances and therapeutic challenges.

　　Nanobodies that block gating ofthe P2X7 ion channel ameliorate inflammation.

　　Efficient Cancer Therapy with a Nanobody-Based Conjugate.

　　Formatted anti–tumor necrosis factor α VHH proteins derived from camelids show superior potency and targeting to inflamed joints in a murine model of collagen-induced arthritis.

　　Experimental therapy of African trypanosomiasis with a nanobody-conjugated human trypanolytic factor.

　　General Strategy to Humanize a Camelid Single-domain Antibody and Identification of a Universal Humanized Nanobody Scaffold.

　　Structure of the Nanobody-Stabilized Active State of the Kappa Opioid Receptor.

　　Single-molecule imaging reveals receptor-G protein interactions at cell surface hot spots.

　　Immunological applications of single-domain llama recombinant antibodies isolated from a nave library.

　　Facile generation of heat-stable antiviral and antitoxin single domain antibodies from a semisynthetic llama library.

　　A new antigen receptor gene family that undergoes rearrangement and extensive somatic diversification in sharks.

　　Selection and characterization of naturally occurring single-domain (IgNAR) antibody fragments from immunized sharks by phage display.

　　Selection and affinity maturation of IgNAR variable domains targeting Plasmodium falciparum AMA1.

　　Binding activities of a repertoire of single immunoglobulin variable domains secreted from Escherichiacoli.

　　Therapeutically targeting glypican-3 via a conformation-specific single-domain antibody in hepatocellular carcinoma.

　　Therapeutically targeting glypican-2 via single-domain antibody-based chimeric antigen receptors and immunotoxins in neuroblastoma.

　　Construction of a Large Phage-Displayed Human Antibody Domain Library with a Scaffold Based On a Newly Identified Highly Soluble, Stable Heavy Chain Variable Domain.